Pada 4 Julai 1958, ketika Wojtyła sedang berkayak semasa cuti di kawasan tasik utara Poland, Paus Pius XII melantiknya sebagai Uskup Bantuan Kraków. Beliau kemudian dipanggil ke Warsaw untuk bertemu dengan Primat Poland iaitu Stefan Cardinal Wyszyński yang memberitahunya tentang pelantikannya. Beliau bersetuju untuk berkhidmat sebagai Uskup Bantuan kepada Uskup Agung Kraków, Eugeniusz Baziak, dan beliau menerima penyucian episkopal (sebagai Uskup Titular Ombi) pada 28 September 1958. Wojtyła menjadi biskop termuda di Poland pada usia 38 tahun. Pada tahun berikutnya, Wojtyla mengadakan suatu Misa yang pertama Nowa Huta pada tengah malam Hari Krismas tahun tersebut. Baziak meninggal pada bulan Jun 1962, dan pada 16 Julai Wojtyła dipilih sebagai Pendeta Capitular (pentadbir sementara) Keuskupan Keagamaan sehingga seorang Uskup Agung pengganti dapat dilantik. Pada tahun 1962, beliau mengambil bahagian dalam Majlis Vatikan Kedua dan membantu menulis dua dokumen yang sangat penting: dokumen yang pertama menyentuh mengenai kebebasan agama dan dokumen kedua pula ain adalah tentang kerja gereja di Dunia Moden.

Pada 26 Jun 1967, Paus Paul VI mengumumkan kenaikan pangkat Uskup Agung Karol Wojtyla kepada Kolej Suci Kardinal. Wojtyła dilantik sebagai Kardinal-Paderi titulus San Cesareo di Palatio.